Tuberculosis en hemodiálisis: un reto diagnóstico y terapéutico

Introducción

Los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), especialmente aquellos en hemodiálisis (HD), presentan una importante alteración en la respuesta inmunitaria, asociada principalmente a la uremia, que los hace más susceptibles al desarrollo de procesos infecciosos, tanto agudos como crónicos¹. La tuberculosis (TB) es una patología con una incidencia y mortalidad en ascenso, especialmente en ciertas poblaciones vulnerables y en países en vías de desarrollo, donde suele pasar inadvertida, generando un importante problema de salud pública². Se estima que la incidencia global de TB en pacientes en HD es entre 10-20 veces mayor que en la población general (entre 5.000-6.000 casos por cada 100.000 habitantes/año)³, teniendo un riesgo hasta siete veces mayor para el desarrollo de formas activas y a su vez, una mortalidad que oscila entre un 17-75%².

La TB latente ocurre cuando hay presencia del bacilo (Mycobacterium tuberculosis) sin evidencia clínica, radiológica y/o microbiológica de enfermedad activa, por lo tanto, no es una forma contagiosa de la enfermedad. Por otro lado, la TB activa hace referencia a la evidencia de la infección por el bacilo, asociada a síntomas clínicos secundarios a la multiplicación y daño orgánico del mismo, evidente, a su vez, mediante hallazgos radiológicos/microbiológicos compatibles⁴.

En esta población, el diagnóstico de TB representa un desafío por la inespecificidad de la sintomatología asociada², la baja sensibilidad de pruebas diagnósticas tradicionales y la elevada frecuencia de manifestaciones extrapulmonares (entre 60-80% de los casos)⁵, lo que conlleva a un retraso en el diagnóstico y, consecuentemente, en el tratamiento adecuado^6,7.

El presente artículo tiene por objetivo revisar la literatura científica disponible desde un punto de vista práctico, ahondando en las discrepancias en la evidencia. Para ello se utilizará un caso clínico real como hilo conductor de la revisión narrativa realizándose una búsqueda sobre la evidencia publicada.

Epidemiología

Presentamos el caso de un varón de 62 años procedente de Filipinas con antecedente de ERC G5 en HD que inicia protocolo de estudio para ser incluido en lista de espera para trasplante renal.

Se estima que alrededor de una cuarta parte de la población mundial está infectada con TB latente, de los cuales un 10-15% desarrollará la enfermedad activa a lo largo de su vida⁸. Sin embargo, la prevalencia de la enfermedad es mayor en regiones con recursos limitados donde la densidad poblacional y factores socioeconómicos favorecen su propagación, alcanzando cifras de hasta 500 casos/100.000 habitantes en África y gran parte de Asia (Principalmente India y China), siendo también relevante, la prevalencia en países de América Latina como Brasil, Perú y Haití. En España, la TB tiene una incidencia significativamente menor que en países endémicos, de aproximadamente 100 por cada 100.000 habitantes, sin embargo, la prevalencia está influenciada por las dinámicas migratorias desde países con alta carga de enfermedad.

Manifestaciones clínicas

En el momento de iniciar HD en nuestra unidad, el paciente se encontraba asintomático desde punto de vista respiratorio y refería clínica de astenia e hiporexia de meses de evolución.

En un 80% de los casos, la TB activa ocurre por reactivación de TB latente, cursando de forma asintomática. El riesgo de reactivación aumenta a medida que progresa la ERC siendo máxima en pacientes con necesidad de terapia renal sustitutiva (TRS)³.

La presentación clínica de la TB activa en pacientes en HD suele ser insidiosa y atípica. Síntomas como tos o hemoptisis son menos frecuentes, predominando otros que incluso simulan el estado urémico subyacente, como fatiga, malestar general, anorexia, pérdida de peso y febrícula⁹. En parte, esto ocurre por la afectación inherente de la propia ERC y también por la elevada prevalencia de afectación extrapulmonar de esta patología (de forma aislada o coexistiendo con la TB pulmonar), principalmente en forma de: linfadenitis, TB intestinal, derrame pleural/pericárdico, afectación genitourinaria, ósea y TB miliar^10,11. Además, la TB por sí misma puede ser la etiología de la ERC y en numerosas ocasiones pasa desapercibida, condicionando una progresión de la misma e incluso una causa de TB activa en el momento de inicio de la TRS¹².

Consideraciones diagnósticasMétodos diagnósticos disponibles

Como parte del estudio para incluir en lista de espera de trasplante renal se objetivan en la ecografía abdominal imágenes nodulares hiperecogénicas a nivel hepático, por lo que se amplía el estudio con una tomografía toraco-abdómino-pélvico (fig. 1), donde se visualizan imágenes similares en parénquima pulmonar sugestivas de proceso neoplásico vs. inflamatorio.

Figura 1.

Imágenes visualizadas en TC tóraco-abdómino-pélvico.

El diagnóstico temprano y preciso de la TB es de vital importancia en pacientes con ERC en HD. Esto no solo mejora los resultados individuales del paciente, al permitir un tratamiento oportuno, sino que es fundamental para la prevención de la transmisión de la enfermedad en los entornos sanitarios, así como la reducción de la carga general de la misma en esta población vulnerable^10,13. La combinación de un alto índice de sospecha clínica, la evaluación de factores de riesgo y la utilización estratégica de las pruebas de diagnóstico más sensibles disponibles, son aspectos cruciales para el manejo efectivo de la TB en el paciente con ERC¹⁴.

Al reto diagnóstico que representa la inespecificidad de la sintomatología, se le suma la limitada sensibilidad que tienen las pruebas tradicionales (como el test de Mantoux) por la alta prevalencia de anergia presente en estos pacientes (hasta un 50% de falsos negativos)¹⁵ y la aparición de falsos positivos en aquellos vacunados con el Bacilo Calmette Guérin (BCG)^10,16 (tabla 1).

Tabla 1.

Sensibilidad y especificidad en pacientes en hemodiálisis de las diferentes pruebas disponibles

TB: tuberculosis; ERC: enfermedad renal crónica; BCG: bacilo Calmette Guérin; HD: hemodiálisis.

Las pruebas basadas en la liberación de interferón-gamma (IGRAs) han demostrado una sensibilidad y especificidad superiores al Mantoux en esta población¹⁰. Sin embargo, estas determinaciones no son infalibles y pueden producir resultados indeterminados, especialmente en pacientes con anemia, hipoalbuminemia y aquellos con mayor tiempo en diálisis¹⁰. La introducción de pruebas moleculares rápidas, como la prueba Xpert MTB/RIF¹⁷, que detecta simultáneamente Mycobacterium tuberculosis y la resistencia a la rifampicina, ha mejorado la precisión diagnóstica¹⁰. El diagnóstico definitivo a menudo se basa en el aislamiento de bacilos ácido-alcohol resistentes (BAAR) en alguna muestra representativa, la presencia de granulomas caseificantes en la biopsia o el crecimiento de la micobacteria en cultivo. No obstante, hasta el 20% de los casos de TB diagnosticados clínicamente nunca logran una confirmación bacteriológica/histológica (tabla 1)¹⁸.

Retos diagnósticos en el paciente en hemodiálisis

Se realiza biopsia de lesiones hepáticas para su análisis en anatomía patológica donde se observan granulomas inespecíficos sin datos sugestivos de malignidad, por lo que se realiza una fibrobroncoscopia extrayéndose muestras de las lesiones paratraqueales y de una úlcera traqueal (fig. 2) que se envían para microbiología y anatomía patológica.

Figura 2.

Úlcera traqueal visualizada en fibrobroncoscopia.

Ausencia de «estándar de oro» para tuberculosis latente¹⁸

Resultados indeterminados del test de Mantoux e IGRA. Estas dos pruebas se basan en la respuesta inmune del huésped a antígenos purificados, lo cual representa un desafío en los pacientes con ERC/en diálisis. Sin embargo, entre ambas pruebas, la que ha demostrado mayor sensibilidad ha sido el IGRA por ser un ensayo in vitro en donde las células inmunes se separan del ambiente urémico del paciente, pudiendo funcionar más adecuadamente¹⁹.

Presentación atípica y necesidad de alta sospecha clínica

Impacto de la etnia/país de origen: Los pacientes de origen asiático/asiático-británico o provenientes de India, América del Sur y países con escaso acceso a servicios sanitarios, tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollar TB⁸.

Tiempo en HD: El riesgo de TB activa es significativamente mayor en pacientes con menos de 12 meses en HD (suele aparecer en los primeros meses tras iniciar diálisis)¹⁴.

Edad y comorbilidades: La edad avanzada (>65 años), la diabetes mellitus, el bajo índice de masa corporal (IMC) y las lesiones de TB primaria en la radiografía de tórax son factores de riesgo independientes para el desarrollo de formas activas de la enfermedad, en pacientes en HD^14,20.

Propuesta de algoritmo para la detección de tuberculosis

Dado el elevado riesgo de hacer formas activas/reactivación de TB latente, se debe tener en cuenta los siguientes aspectos para el descarte de esta patología en pacientes con ERC (fig. 3):

Figura 3.

Propuesta de algoritmo diagnóstico de tuberculosis en el paciente en hemodiálisis.

TB: tuberculosis; Rx: radiografía; HD: hemodiálisis; IGRA: ensayo de liberación de interferón-gamma.

* No existe suficiente consenso en cuanto a realizar cribado a todo paciente que inicia hemodiálisis hospitalaria, sin embargo, algunos centros han implementado esta medida⁷ para evitar medidas de transmisión nosocomial.

** Estas pruebas son de distribución casi global. En aquellos centros de bajos recursos o que no cuenten con las mismas, se puede considerar el uso del test de Mantoux, teniendo en cuenta sus limitaciones y necesidad de pruebas de confirmación en caso de resultar positivas.

*** No existe suficiente consenso en cuanto al tiempo en el que se debe repetir el cribado, algunos autores sugieren que se debe hacer semestral, otros apoyan la pesquisa anual y también se ha considerado que no es necesario a menos que cumpla con los criterios mencionados.

Selección de población susceptible

Solo será costo-efectivo y ético realizar el diagnóstico en aquellos pacientes que sean candidatos a tratamiento activo, teniendo en cuenta las repercusiones que conllevan un tratamiento prolongado y los efectos secundarios en este perfil de pacientes¹⁹.

Poblaciones de alto riesgo: Es importante enfocar los esfuerzos de cribado y tratamiento en pacientes con ERC que presentan un mayor riesgo de exposición a la TB: pacientes mayores de 65-70 años, proveniente de zonas endémicas antecedentes de diabetes mellitus y/o historia de TB previa, desnutrición crónica, componente de inmunosupresión adicional^18,21.

Candidatos a trasplante renal: Es imprescindible para aquellos pacientes candidatos a trasplante renal antes de la cirugía, principalmente por el riesgo asociado a la inmunosupresión².

Algunas guías sugieren considerar el cribado de pacientes jóvenes con prolongada expectativa de vida¹⁸.

Se ha visto, que, en promedio, la mediana de tiempo desde el inicio de HD hasta el diagnóstico de TB activa es de 300 días¹⁴.

Herramientas diagnósticas para tuberculosis latente

De acuerdo con el contexto del paciente, así como a la disponibilidad de recursos en el medio en el que se encuentre, se podría plantear el uso de test de tuberculina (Mantoux) frente al IGRA, teniendo en cuenta, según lo mencionado anteriormente, la sensibilidad y especificidad de ambos estudios en pacientes en HD, sin embargo, los ensayos basados en la liberación de interferón gamma siguen representando la prueba de elección en caso de sospecha y/o pesquisa²².

Descartar tuberculosis activa

Evaluación clínica exhaustiva: Un resultado positivo de IGRA no distingue entre TB latente y activa¹⁰.

Métodos para descartar tuberculosis activa

Síntomas y signos: Se debe buscar la presencia de síntomas y signos de TB, a pesar de lo poco específicos que puedan ser².

Radiografía de tórax: Es un componente clave de la evaluación. Los hallazgos típicos de TB activa incluyen infiltrados focales en lóbulos superiores, cavitación y adenopatías hiliares, así como fibrosis de distribución variable¹⁸. Sin embargo, hay que tener en cuenta, la frecuente afectación extrapulmonar en los pacientes con ERC, lo que puede dificultar el diagnóstico con el uso exclusivo de la radiografía de tórax^10,23.

Muestras clínicas: Si se sospecha, se deben obtener muestras de esputo u otras muestras clínicas para búsqueda de BAAR y cultivo de Mycobacterium tuberculosis¹⁴. La confirmación definitiva de la TB activa requiere el aislamiento del bacilo, el hallazgo de granulomas caseificantes en la biopsia o algún cultivo positivo¹⁰.

Tratamiento

Finalmente, en la fibrobroncoscopia, se observan BAAR en la muestra proveniente de la úlcera traqueal, así como granulomas en los nódulos paratraqueales en el estudiuo histológico. En el cultivo de lavado broncoalveolar, se aísla Mycobacterium TB sensible a isoniazida y rifampicina, por lo que se confirma el caso de TB activa. Es valorado de forma conjunta con el servicio de Infecciosas y se inicia protocolo de cuatro fármacos durante dos meses con posterior fase de mantenimiento durante cuatro meses inicialmente, con posibilidad de extender tratamiento en función de respuesta y tolerancia.

El tratamiento antituberculoso, tanto profiláctico como terapéutico, ha visto importantes actualizaciones. Sin embargo, en pacientes en HD, la situación presenta consideraciones inherentes al estado de inmunosupresión y otros factores asociados²⁴. El tratamiento preventivo en personas con infección latente reduce el riesgo de desarrollar TB activa en aproximadamente un 90%^10,25.

Con relación a las recomendaciones más recientes, se han planteado regímenes más cortos para el tratamiento de la TB pulmonar, sin embargo, en estos estudios se han excluido a pacientes con ERC y/o en HD, por lo que no se pueden hacer recomendaciones formales en cuanto a acortar la pauta habitual²⁴.

A continuación, se detalla el tratamiento de la TB y cómo se diferencia en pacientes en HD (tabla 2):

Tabla 2.

Propuesta de tratamiento para la tuberculosis activa y latente en el paciente en hemodiálisis³¹

TB: tuberculosis; IMC: índice de masa corporal.

¹ Algunas guías sugieren que se pueden cumplir estos 4 fármacos durante 8 semanas y luego 9 semanas con Isoniazida, Rifapentina y Moxifloxacino¹⁴.

² 750mg si peso entre 32-50 kg; 900mg si >50kg.

³ 300mg si >35 kg; 450 mg/día si 35-45kg y 600 mg/día si >45kg.

Dosis y ajuste de fármacos: El tratamiento de la TB activa en pacientes en HD, generalmente sigue los regímenes estándar, pero la dosis debe ajustarse para los fármacos que se eliminan vía renal/HD, como son el etambutol y la pirazinamida²⁶. La isoniazida y rifampicina pueden administrarse generalmente en dosis no ajustadas (eliminación hepática). Todos los fármacos antituberculosos deben administrarse después de la HD para evitar su eliminación prematura²⁴.

Algunos autores sugieren que el etambutol solo se debería administrar en estos pacientes si se pueden medir niveles²⁴.

La rifampicina puede tener interacciones farmacológicas con otros medicamentos, como los antihipertensivos, anticoagulantes e inmunosupresores. En general, hay que tener en cuenta que por tratarse de un fármaco inductor del citocromo p450, puede conllevar el rápido metabolismo de otros fármacos de uso concomitante²

Efectos secundarios: Los pacientes en HD son más propensos a experimentar efectos secundarios con los medicamentos antituberculosos²⁷.

La isoniazida se asocia con mayor frecuencia a síntomas neuropsiquiátricos y ototoxicidad, y el riesgo de hepatitis/hepatotoxicidad aumenta con la edad²

La pirazinamida puede acumular metabolitos y provocar hiperuricemia y gota, sin embargo, alcanza mayor seguridad al disminuir frecuencia de administración y se sugiere hacer mediciones periódicas de niveles plasmáticos si se sospecha toxicidad²⁸. Sin embargo, los regímenes sin Pirazinamida han demostrado ser menos eficaces, por lo que salvo en casos en los que esté contraindicado o se sospecha hepatotoxicidad, esta debe ser incluida en el arsenal terapéutico²⁸.

El etambutol puede causar toxicidad ocular²⁹, por lo que se administra en dosis más bajas. Sin embargo, de acuerdo con las recomendaciones más recientes, este fármaco ha dejado de ser un componente esencial en los regímenes estándar²⁴.

Aunque no hay muchos datos sobre la farmacocinética de la rifapentina en pacientes con ERC, algunos estudios en centros únicos han utilizado este régimen con éxito en pacientes en HD en espera de trasplante renal¹⁹.

Duración del tratamiento: En algunos casos, si hay una respuesta tardía al tratamiento, se puede considerar la extensión del régimen a 39 semanas^12,30.

Conclusiones y propuestas a futuro

Los pacientes en HD presentan un riesgo de TB 10-20 veces mayor que la población general, con una mortalidad significativamente elevada. El diagnóstico es un desafío debido a la presentación atípica, con alta frecuencia de formas extrapulmonares, y a la baja fiabilidad de la prueba de Mantoux por la anergia del paciente urémico. Las pruebas modernas como los IGRAs y los ensayos moleculares (Xpert MTB/RIF) son superiores para la detección de TB latente y activa en esta población.

Se identifican factores de riesgo clave como la edad avanzada, la diabetes, el bajo IMC o las lesiones radiográficas previas, así como los primeros 12 meses tras el inicio de HD. El frecuente retraso diagnóstico aumenta el riesgo de transmisión nosocomial en las unidades de HD, lo que justifica un cribado de la infección latente, de forma selectiva en los grupos de mayor riesgo, para prevenir la reactivación. El tratamiento requiere ajustes de dosis y una vigilancia estricta, siendo cruciales las guías estandarizadas para esta población vulnerable.

Es por esto que sería interesante tener en cuenta los siguientes aspectos para futuros estudios:

Optimizar métodos diagnósticos para TB latente y aumentar la evidencia sobre qué subgrupos de pacientes con ERC se beneficiarían de un cribado de TB latente.

La mayoría de los esquemas sugieren realizar una prueba de imagen de tórax para descartar formas activas de la enfermedad, sin embargo, por la alta prevalencia de formas extra-pulmonares, sería pertinente empezar a realizar otras pruebas que busquen descartar TB en otros focos más allá del pulmonar.

Evaluar la eficacia de las nuevas pautas de tratamiento en formas extrapulmonares y diseminadas de la enfermedad.

Validar prospectivamente un protocolo que combine la evaluación de riesgo clínico con los resultados de los IGRAs para mejorar el valor predictivo.

Evaluar el efecto del estadio de la ERC en el rendimiento de las pruebas de cribado.

Determinar el impacto de la transmisión nosocomial en comparación con la reactivación endógena.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Autores:

Borja Quiroga

Servicio de Nefrología, Hospital Universitario de la Princesa, IIS-Princesa, Madrid, España

RICORS2040-Renal, Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), España

María Victoria Pinedo, Martín Giorgi, María A. Bajo

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